早期視覺環境與視覺功能發育

　　人類通過視覺系統感知外界繽紛多彩的世界。視覺是腦內最復雜的感覺，人的70%以上的外界信息都是由視覺系統所接收、感知和知覺的。譬如，人的聽神經有3萬根左右神經纖維，而視神經則多達100萬根。從雙眼的視網膜(retina)到外膝體(later-algeniculatenucleus，LGN)再到大腦視皮層(V1)的視覺神經通路具有復雜而有序的神經連接模式，而視通路的各級亦存在著精確的視網膜拓撲投射(ret-inotopy)圖譜以及處理視覺信息的并行式神經回路。然而人類和哺乳動物視皮層在剛出生時處于尚未發育成熟的狀態，從出生后到發育成熟之前的一段時期內，視皮層的神經聯系和突觸結構能夠根據不同的視覺經驗(visualexperience)做出適當的調整和改變，早期視覺環境對視覺功能發育有著強有力的影響。
　　剛出生的嬰兒是通過出生后豐富的視覺刺激，逐漸形成復雜的視覺功能。這些視覺通路的暢通是經由億萬個神經細胞有序連接完成的。嬰兒和兒童期如果沒有豐富的視覺刺激，不但無法正常形成視覺功能，甚至會使大腦視覺潛能完全喪失。出生后6個月開始，視覺功能發育加快，視覺功能成熟在生后的4～5年。所以，從出生開始，孩子們就應該多接觸豐富多彩的世界，獲得觀看各種色彩、物品、景物、現象的視覺機會，以保證良好的視覺功能發育。
　　1、視覺的中樞通路與皮層定位
　　視覺通路由4級神經元組成，第一、二、三級神經元位于視網膜內，第四級神經元位于外膝體，由此發出神經纖維最后終止于大腦初級視皮層(V1)。視網膜神經節細胞(retinalganglioncell，ＲGC，第三級神經元)的軸突組成視神經(opticnerve)，離眼球后進入顱腔，在第三腦室底面匯成視交叉(opticchi-asm)，約有60%的軸突纖維交叉到對側，40%的軸突保留在同側。來自兩眼鼻側視網膜的纖維(即接受顳側光刺激的部分)都交叉至對側，并上行至對側外膝狀。而來自顳側視網膜的纖維(即接受鼻側光刺激的部分)則不交叉，并上行至同側外膝體。因此整個視野的左右兩半就分別投射至對側的大腦半球。視神經纖維經視交叉后組成左、右視束(optictract)，除了部分到達中腦四疊體(corporaquadri-gemina)參與視調節反射、光反射以及視覺運動反射等活動外，大部分纖維止于外膝體。來自相當于中央凹(foveacentralis)的交叉的視神經纖維終止于外膝體的1、4、6層；不交叉的視神經纖維終止于2、3、5層。因此視覺通路從視網膜開始到視皮層的連接存在精確的視網膜拓撲投射圖譜和各種處理視覺信息的并行式神經回路。
　　2、視覺神經通路的發育
　　如前所述，視覺通路是從視網膜開始到外膝體，再到視皮層的基本神經連接。出生前視覺系統主要是在基因遺傳、分子及內在神經電生理活動的調控下進行發育。出生時視覺系統作為一個整體已基本形成：視覺相關神經元的產生及其功能定位、軸突產生并向下一級目標神經元的投射、視交叉處發生的神經纖維的交叉、視網膜到外膝體和外膝體到初級視皮質的突觸連接先后形成、視皮質眼功能柱(ocu-
lardominancecolumn)等都已具備和形成。隨后這些初始的突觸連接將會經歷一個精細化的修飾過程(refinement)。在此過程中，神經回路在神經元自發性神經活動(spontaneousneuralactivity)以及由視覺環境和視覺經驗調控引導的神經元活動的共同作用下不斷進行調整，包括對已有的神經元數量類型功能、突觸聯系形成和分布、視皮質功能柱進行調節及修飾，逐漸在視覺通路各級產生復雜而有序、有效的拓撲式突觸連接體系，最終發育為成熟的視覺神經系統，因此視覺系統的發育是由遺傳和環境共同來塑造。從小鼠、貓、猴到人類的不同哺乳動物都經歷相似的階段，即出生后到睜眼期的非視覺經驗依賴的拓撲投射的發育階段以及睜眼后的視覺經驗依賴性(visualexperience-dependent)的皮層細胞的感受野(receptivefields)與方位柱(orientationcolumn)的發育、眼優勢柱的發育以及雙眼視覺(binocularvi-sion)發育等階段(圖1)。
　　(1)非視覺經驗依賴的拓撲投射的發育階段：大鼠，小鼠以及貓在視網膜神經節細胞被視桿(rodcells)和視錐(conecells)光感受細胞(photoreceptorcells)驅動之前，視網膜的神經節細胞的軸突投射到背側外膝體。一開始，來自不同眼的神經節細胞的軸突在外膝體上交織重疊分布，然后相互分離進入各自的眼睛特定圖層(eye-specificlayer)中。貓的外膝體為3層構造，來自對側眼的視網膜神經節細胞軸突終止于A層和C層、同側眼的纖維卻止于A1層。在胚胎發育的末期(E18－21)，大鼠和小鼠的來自左右眼視網膜神經節纖維均已投射到外膝體，但在外膝體上交錯、重疊分布。在后來的軸突精細化過程中，約在生后的第1周(P1～8)來自同側眼的纖維大部分被刪減(elimination)，在外膝體上占有的領域很小，而對側纖維則得到加強和增多，占有較大的領域，形成了嚙齒類動物對側眼占絕對優勢的視覺功能。隨后，從外膝體發出的來自眼睛特定圖層的神經軸突纖維投射到視皮層的第4層(layer4)上，相互重疊地和視皮層第4層的神經建立突觸連接，隨后同樣發生軸突精細化，原先在視皮層第4層中相互重疊的外膝體投射纖維相互分離，從而形成不同眼睛特定圖層的支配區，即左右眼各自支配的眼優勢柱。猴和人在出生時外膝體的眼睛特定圖層和視皮層的眼優勢柱的神經結構已經形成，說明靈長類基本的視覺神經通路在胚胎期已發育相對完好。到此為止，從視網膜的神經節細胞到視皮層軸突投射組成了高度精密的點對點的神經連接，視覺通路逐漸形成了各級復雜而有序的拓撲式突觸連接體系，視覺通路的環路結構得以完善。這個發育階段是動物在睜眼前完成的，不需要視覺經驗。
　　實驗證明拓撲投射圖譜的形成是由視網膜到視皮層各級細胞信號轉導和自發性神經電活動來決定的：視網膜神經節細胞ＲGC會自發產生有規律的成串動作電位，并募集臨近的細胞，進而產生相對同步化的自發性電活動，這種電活動逐漸向周圍細胞傳播，形成內源性的視網膜波(retinalwaves)。用光學成像的方法觀察新生小鼠發現，自發性視網膜活動在睜眼前的整個視覺系統中都存在和傳播。改變視網膜活動能夠擾亂左右眼的神經節細胞的軸突分離進入各自的眼睛特定圖層(eye-specificlayer)。利用光遺傳技術(optogenetictechniques)直接操縱視網膜活動發現：神經元同步化活動和短暫的雙眼視網膜活動共同調制了視覺系統眼特異性的分離和神經環路的拓撲投射。注射海豚毒素(TTX)阻斷視網膜神經節細胞Na+通道或使用地棘蛙素(epi-batidine)作用于nACh受體，能夠引起Na+和Ca2+離子通透性增加，去極化而阻止神經節細胞的自發放電，均影響左右眼的神經節細胞軸突自外膝體上分離到各自的眼睛特定圖層中以及視皮層眼優勢柱的形成。外膝體細胞和視皮層神經元也發現有類似于視網膜波的自發性神經電活動。目前普遍認為，視網膜波對視網膜神經節細胞軸突在外膝體的分層分布也有指導性的作用，在外膝體向視皮層的拓撲投射過程中也扮演有重要角色；與視網膜相似，外膝體細胞的同步化活動則對外膝體到視皮層的拓撲投射的形成具有指導性作用。
　　(2)視覺經驗依賴性的發育階段：盡管視網膜的神經節細胞到視皮層軸突投射組成了高度精密的點對點(pointtopoint)的連接，但皮層細胞的方位選擇性(orientationselectivity)的形成需要睜眼后，視覺信息刺激視網膜最終在皮層上產生視覺反應，沒有視覺的刺激和訓練，皮層細胞就不能形成方位選擇性。成熟視皮層的另一個重要表現是眼優勢功能柱，兩眼在整個初級視皮層上形成各自占優的區域。視皮層的第4層中相互交織在一起的外膝體投射纖維分離從而形成左右眼各自占優的眼優勢柱，由皮層第4層左、右眼優勢區域發出的軸突支配到視皮層的上層和下層(第2/3、第5，6層)從而形成雙眼視覺的結構基礎。雙眼視覺是人類最高級的視覺功能，正是因為形成了雙眼視覺，人類才能更準確地獲得外界物體形狀、方位、距離等概念，才能正確判斷并適應自身與客觀環境間的位置關系。雙眼視覺必須是在睜眼后，視覺刺激訓練后才能形成，是經驗依賴性的發育。由于雙眼視覺是一種在動物種屬發展晚期獲得的本領，同時也是一種非常復雜的生理機制，所以在內、外環境因素的影響下容易遭到破壞而產生紊亂。
　　早期視覺環境和視覺訓練對正常的視覺功能發育起了關鍵的作用。貓在生后10d前后眼睛睜開，在生后第4～8周貓的視皮層神經細胞功能對視覺刺激和訓練最為敏感，實驗顯示：從貓睜眼開始，每天將小貓置于一個只能看見水平或垂直的筒內5h。5個月后，在垂直條紋環境中長大的小貓只對垂直條紋做出反應，水平條紋環境中長大的小貓只對水平條紋做出反應。然而，眼優勢柱的結構形成并不依賴視覺經驗，在黑暗中出生并長大的貓或出生后便雙眼縫合的貓，其視皮層細胞的眼優勢和眼優勢柱的發育基本上正常，但大多數不能為雙眼驅動，而且其視皮層細胞的方位選擇性和方向選擇性均明顯下降，方位、方向選擇性細胞比例亦大為減少。盡管外膝體顯示出略弱于皮層的方位選擇性，但黑暗中出生并長大的貓，外膝體的方位選擇性不受影響，進一步說明皮層的視覺功能發育一定要有視覺的刺激和訓練。貓在生后第4～8周，單眼剝奪(monoculardeprivation)導致單眼視覺輸入的喪失會造成視皮層的雙眼細胞數量大量減少，剝奪眼支配的單眼細胞幾乎消失，大多數皮層細胞只對未剝奪眼的刺激有方應，眼優勢柱偏向未剝奪眼。此外，本文作者近年的研究表明，哺乳動物視皮層的方位選擇性和雙眼視覺的發育不僅需要視覺環境和視覺訓練，視皮層內不同片層的發育可塑性同樣受到視覺環境的影響。接受丘腦LGN傳入的第4層的突觸可塑性的起止比第2/3層早，呈現一個可塑性發育的“關鍵期”，而第2/3層則沒有關鍵期，終生具有可塑性，剝奪視覺刺激可使第2/3層的可塑性升高。視覺剝奪(黑暗飼養)阻礙小鼠視皮層第2/3層的中間抑制性神經突觸發育成熟，而不影響第4層中的中間抑制性神經突觸發育成熟。研究還表明內源性大麻醇及其受體(endocannabinoidsandre-ceptors)在視皮層中間抑制神經元(GABAergicinter-neuron)發育成熟過程中的起重要作用，視皮層的抑制神經元的突觸在其靶細胞上的分枝和增殖需要內源性大麻醇及其受體的參與。視覺刺激誘發內源性大麻醇從而導致中間抑制性神經突觸發育成熟。這些結果從細胞水平上至少部分解釋了在皮層的視覺功能發育過程中視覺刺激和訓練的必要性。
　　以上實驗證明：盡管在睜眼前，外膝體發出的來自左右眼睛特定圖層的投射纖維在視皮層的第4層的分離形成左右眼各自占優的眼優勢柱，但皮層細胞對方位的辨別能力的形成需要早期的視覺刺激。雙眼視覺即兩眼同時看到同一物體并鑒別形狀、方位、距離上的差異的功能需要雙眼的同時刺激和訓練，在關鍵期(criticalperiod，CP)，如果一只眼喪失視覺刺激，兩眼不能在傳入信息時間上、信息量上的相互匹配，最終導致完全的單眼視覺，雙眼視覺的功能喪失。因此在視覺發育的關鍵期保證雙眼的正常視覺功能非常必要。異常的視覺環境經驗會不可逆地導致弱視(amblyopia)等視覺損傷，如視覺刺激剝奪、單眼弱視或斜視(strabismus)、雙眼屈光參差(refractiveerror)、高度屈光不正、形覺剝奪等異常的視覺經驗都會造成視覺功能異常。猴在剛出生時視覺系統就已相當成熟，其關鍵期是從出生開始一直延續到生后第6個月，在第6～8周最敏感。小鼠和大鼠的視皮層發育關鍵期在睜眼后開始持續到生后第5周，以生后28～32d最為敏感。人類的視覺系統發育的關鍵期是在1～6歲期間?？傊煌瑒游锏囊曈X發育關鍵期時間不同，在視覺發育的關鍵期內，異常的視覺環境經驗會不可逆地導致弱視等視覺損傷。
　　3、視覺訓練的必要性對人類的啟示以及重新激活皮層可塑性用于改善弱視等視覺功能異常的嘗試
　　明確了視覺神經通路的非視覺經驗和視覺經驗依賴的發育過程，特別是視覺經驗對視皮層神經元形成方位選擇性和雙眼視覺等正常功能的必要性，就可以采取措施來保障我們的視覺發育。嬰兒出生后，視覺系統的神經結構作為一個整體已經基本形成，但需要生后的一段時期的視覺訓練才能使視覺功能達到成熟。這個時期就是人類視覺發育的關鍵期，即生后1～6歲。在這個時期內給嬰兒足夠和豐富的視覺刺激，孩子應該獲得觀看各種色彩、物品、景物、現象的機會來保證正常的視覺功能。此外兒童如有視覺異常，如兩眼屈光不齊、斜視或弱視等，都要盡可能在視覺發育關鍵期內進行治療而糾正。處于關鍵期的治療，才有可能使視功能得到提高，而在成人后卻很難得到改善，主要是因為成人已過了視覺發育的關鍵期，神經環路很難再被視覺經驗所塑造。
　　近10年來，研究人員試圖重新激活視皮層發育的可塑性，即運用神經藥理學、細胞移植、基因調控等方法等侵入式的途徑來激活關鍵期，以探尋改善弱視等視覺功能障礙的有效治療手段。研究表明發現，導致視皮層發育關鍵期關閉的因素是：(1)視皮層中抑制性神經元逐漸發育成熟，并導致環路中的興奮和抑制達到平衡(I/E)而終止關鍵期；(2)神經元細胞外基質發育成熟，從而限制并固化了神經回路，最終使關鍵期結束。因此研究者通過(1)施用影響GABA合成和釋放或阻斷GABA受體的藥物，降低皮層內神經元抑制性強度，打破I/E平衡；(2)利用細胞外基質相關的水解酶、抑制性GABA神經元的移植以及特定基因敲除的方法，降低發育成熟的細胞外基質對神經元的固化作用，使皮層內神經網路松綁這兩種主要方法來重新激活皮層發育可塑性，但通過藥物或改變基因等侵入性的方式，其在臨床上醫用上的高風險和多限制仍然是一個難以解決的問題。
　　近年來，非侵入式(non-invasive)的方法來重新激活視皮層可塑性的嘗試受到更多青睞。如讓弱視病人參視覺認知學習強化訓練，要求僅用弱視眼完成一系列復雜的視覺相關任務，經過一定的訓練療程后，病人的弱視眼功能較未訓練病人得到持久改善；采用動作視頻游戲的方法，可提高弱視病人包括視覺認知、視覺－動作協調能力、空間認知、注意力等綜合視覺能力，有效地重塑成年大腦皮層神經回路進而恢復正常視覺功能。此外，Sale等將成年動物經過豐富環境飼養(environmentalenrichment，EE)，也可以使之在關鍵期之后恢復視皮層的可塑性。非侵入的方法提高可塑性的具體機制仍然不是很清楚，可能涉及到運動、感覺、聽覺、視覺等多個皮層之間跨模態可塑性，以及社會活動所觸發的情緒、抉擇、注意力等復雜認知神經活動，大腦通過有效分散和重置機體的神經遞質系統和神經調質系統，綜合降低皮層內的抑制強度(重置I/E平衡)或軟化皮質中的神經元周圍基質網絡(PNNs)，從而重新激活皮層的可塑性。
　　4、評價與展望
　　大腦發育的早期階段，神經環路會經歷復雜而有序的發生發育過程。50多年來對視覺系統拓撲投射圖譜與視皮層神經環路的基本構建程式進行了深入的研究，對特定自發性神經電活動與視覺經驗影響視覺通路的機制有了初步理解。盡管早期的視覺環境和經驗對成熟的視覺功能非常必要，但早期的視覺環境和視覺訓練是如何引起視皮層內部神經回路成為有功能的圖式的機制仍然不清。
　　在視覺發育的關鍵期內若受到斜視、屈光不正等異常的視覺環境經驗，兒童的視覺系統發育就會受到影響，由于視覺發育的關鍵期只存在于幼年時期，錯過了這個時期弱視就比較難矯正。近期的研究表明，飲食、睡眠也分別對增強和鞏固視皮層的可塑性有重要作用，因此應綜合考慮并改善兒童早期生活環境，才能使他們的視覺系統得到最完善的發育，使他們的大腦可塑性達到最高的水平。近來研究者嘗試用非侵入式(non-invasive)的方法來重新激活皮層可塑性，如治療成人弱視病人等。豐富環境對激活動物皮層可塑性非常有效，它可以使得神經回路發生分子，解剖和功能上的改變；加速視皮層功能的發育、特別是可以完全抵消暗室飼養導致視皮層功能的改變，但如何在人群中實施豐富環境的方法來改善或矯正視覺功能，有待將來的臨床實踐。對成年的弱視病人用弱視眼完成一系列復雜的視覺相關任務以及讓弱視眼完成動作視頻游戲的方法值得推薦，在臨床上也有可行性。弱視病人采用上述方法，經過一定的訓練之后，弱視眼視覺功能有望得到持久的改善。