視覺認知與近視

　　1、視覺認知概述
　　人類在認識外部世界的過程中，80%以上的信息是通過視覺提供的。視覺系統與腦的許多高級功能密切相關，視覺信息循著一定的路徑向大腦傳遞，同時大腦處理這些相應的視覺信息。
　　腦功能定位研究認為視覺系統在腦內存在2條解剖和功能上分離的通路：一是背側通路，沿著枕、頂葉分布，投射到頂葉，主要表現物體的運動及空間關系等空間特征，因而又稱為Where通道；二是腹側通路，沿著大腦皮質的枕顳葉分布，從枕葉投射到下顳葉，主要表現物體的顏色與形狀等客體特征，被形象地稱為What通道。進入眼內的物體光線信號觸發了視網膜上的電變化，這種電變化沿著這2條視覺信息通路傳遞到視覺中樞，并由神經中樞分析整合視覺信息，從而產生感覺、反應和認知。
　　對于大腦處理視覺信息方面，目前有2個重要理論。一個是等級加工，強調視覺系統的各級神經元以串聯序列傳遞并處理信息。視覺認知始于視網膜，經外側膝狀體(lateralgeniculatenucleus，LGN)投射到視皮質，視覺信息從低級視皮質到高級視覺中樞逐漸完成加工過程。另一個是功能特化，也就是平行加工，強調不同性質的視覺信息在不同的視覺通道做預處理后，進入視皮質，再由不同性質的視皮質神經元進行分別處理。
　　因而，從視網膜產生視覺信息到視神經的信息傳遞，再到外側膝狀體的初級信息處理，最終由視覺皮質和其他皮質功能區進行信息整合、分析和反應。整個過程的每一個環節都很重要，任何一個環節出現問題都將會影響最終的視覺感知和認知。
　　2、視覺行為學研究
　　視覺行為學是指利用行為學相關方法探討動物或人的視覺發生、形成及其原因的各種研究活動。動物與人視覺的存在以及發展進化，本質上是為了滿足其適應環境的需要。一般情況下，不同種屬生物間視覺能力與質量的差別影響著它們行為上的差別，如鷹眼的視力遠高于鼠眼的視力，這在很大程度上決定了鷹與鼠的捕食行為、逃生行為等；反之亦然。在同種同品系生物之間，既往研究表明無視力者、低視力者與正常視力者之間的學習與記憶等行為也是有差異的，并可通過特定的動物行為學研究方法和設備定量或定性檢測出來。在動物的視覺研究活動中，由于不能與動物進行有效的交流，行為學方法可為相關的眼科研究提供一個很好的工具。
　　視覺行為學的研究方法主要是基于動物的視覺和它們的自然生理反應、活動或行為，如預警反應、驚嚇反應、懲罰獎賞反應、逃生行為、避害行為、求食行為等，通過實驗動物行為上的客觀定量或不定量表現來反證或評價其視覺或光覺的存在或變化，也即視覺或光覺是實驗動物行為表現的必要條件。
　　在眼科研究領域，形態學研究方法往往局限于視網膜、鞏膜等眼球壁結構；電生理學方法局限于視路傳導系統(如視覺誘發電位)；而動物的視覺行為學檢測范圍則從視網膜一直延伸至視覺產生的終端———大腦視覺皮質以及與之聯系的相關大腦高級皮質區域，并與運動系統、聽覺系統等產生聯系，其內涵與說服力更為深刻。
　　3、近視對視覺認知的影響
　　近視是以視力下降為核心癥狀，同時可能伴有視野缺損、雙眼立體視覺降低、暗適應時間延長、視細胞光敏感度降低和視覺對比敏感度下降等多種臨床表現的眼科常見病。近視已經成為一個全球性的醫學與社會問題。近視并不僅僅是一種屈光異常狀態，尚可引起斜視、弱視等病變，影響雙眼視覺功能。病理性近視甚至可以導致失明。沒有好的視覺功能，不僅會影響個體的日常生活，更會影響對當前高速發展的信息社會的洞察力、理解力和適應力，因而近視對于視覺功能的影響需要我們進行更深入的研究和評價。
　　人們對于近視產生機制的認識是基于眼球發育的正視化過程。由于出生后眼球要在屈光度和眼軸之間協調發展，最終消除原有的屈光不正形成正視，我們把這一動態過程稱為眼球的正視化。相關研究表明，視覺體驗引導了眼球的生長并調控眼球的正視化過程。在眼球發育過程中除了受先天遺傳因素影響外，還受視覺刺激這一重要輸入信號的調控，而生長中的眼球能夠調節自身眼軸的生長速度以配合光學系統的需要，以此來獲得理想的視網膜圖像。視覺系統通過視覺信號控制眼球正視化的機制尚不清楚，一旦感受到異常的視覺信息，將導致原有生長模式受到影響，新的生長模式將導致眼球生長的加速或延緩，從而加重屈光狀態的改變。
　　由此可見，光線通過眼球的一系列屈光系統進行折射，從而在視網膜上呈現清晰的物像，并由視網膜上的視細胞通過光化學反應轉化為電信號，再沿著視神經纖維傳遞，最終到達視覺中樞產生視覺感受和視覺認知。在此過程中，視覺信號的捕捉和視覺信息的質量都將影響著視覺感知和認知的效果。因而對于近視所引起的視覺認知功能改變的研究是一個非常有意義的工作。
　　人從出生到成年，視覺系統不斷適應環境，不斷建立神經聯系，不斷發育完善，不同的視功能伴隨不同的發育過程形成和完善。視覺發育過程中，神經元間的聯網很重要，網絡愈大，認知速度愈快，認知能力愈強。不同的像質轉化為不同的視覺信息，并刺激眼內組織產生相應的生物化學改變，再調控眼球、眼軸和整個視覺系統的生長發育。這種調控總是以后極部視網膜，特別是黃斑中心凹與物像成焦平面重合(視網膜離焦狀態為零)為目標的。對視覺發育影響最大的是視網膜的離焦狀態，當離焦度為零，發育為正視。而近視正是由于屈光不正造成物像焦平面不同，即離焦狀態，從而使視網膜成像質量不佳，最終影響到視覺信息的產生和傳遞。
　　在近視的形成過程中，不僅僅存在視覺成像偏差引起視覺信號的差異，還存在各種視覺信號分子的改變。這些信號分子可引起視網膜、鞏膜等眼球結構的改變，眼球結構的變化又將會使視覺信號差異加大，繼而在近視不斷發展過程中造成視覺信號的改變，以及經視路中傳遞視覺信息的改變，最終導致視覺中樞對外界情況的變化所做出的反應及對策將有所影響。這種影響不可避免會導致大腦對于事物的形狀、顏色、大小等物理特點，以及位置、方向、速度等狀態特點的識別和記憶等功能產生差異。因而對于近視所造成的屈光不正，在進行矯正和治療的同時對于患者進行相應的視覺康復訓練是十分必要和重要的。這些康復性訓練將對患者的視覺糾正后的視覺感知功能和認知功能有所幫助。但是對于近視后視覺感知和認知功能的改變情況，目前人們知之甚少，需要眼科學、神經科學和行為科學的相互融合研究，這將為近視等屈光不正性疾病的矯正康復提供理論依據。
　　4、近視動物模型和視覺行為學相關研究
　　選擇合適的近視動物模型和合理的視覺行為學方法，以參與視覺信號產生的神經遞質為線索，將近視所引起的認知功能變化客觀呈現。
　　視覺系統從自然界獲取的視覺刺激可以大致分為三大類:光覺(感知物體明暗)、形覺(感知物體形狀及對比度)及色覺(感知物體顏色)。迄今已經成功建立的形覺剝奪性近視模型主要阻斷了正常視覺中的形覺，而通過透鏡改變視網膜上成像的對比度誘導的光學離焦性近視動物模型本質上也可認為是一種特殊形式的形覺剝奪。迄今為止，該模型在雞、豚鼠、兔和恒河猴等動物上均可成功復制，該模型也是國內外公認的比較理想的近視動物模型。
　　從視覺感知三大要素中最為基礎的光覺著手，已經有一些學者嘗試近視模型。頻閃光由于其強烈的明暗對比，頻閃過程中無形覺剝奪及色覺失衡因素，是一種典型的光覺異常環境，可以復制光覺異常性近視模型。我們近期研究將新生豚鼠置于600lux，0.5Hz的白熾燈頻閃環境下，6周后豚鼠眼底可見明顯的豹紋狀改變，并且電鏡下觀察到視網膜感覺細胞層外段排列紊亂且有大量脫落節盤；頻閃光誘發的近視并非曲率性近視。
　　近年來，色覺與近視間的關系得到重視，，色覺失衡引發的近視模型也已成功建立。
　　行為作為視覺的最終和最直接的表現，在眼科的研究與應用中，將起到重要的作用。視覺行為學作為一門新興的交叉學科，國外還處于完善階段，其研究方法多采用國際上廣泛認可的行為學方法，從多角度、多層面反映實驗動物的視覺認知功能。如新物體識別測試(novelobjectrecognitiontest)可從物體的形狀、位置等多方面測試實驗動物的認知能力，并可以通過調整新物體與實驗動物之間的距離，觀察動物的運動軌跡、搜索時間等指標，客觀地分析近視動物對新物體的辨識能力；Barnes迷宮可較好地反映實驗動物對于空間方向、位置的認知。應用Barnes迷宮時，通過調整迷宮周圍較遠距離的提示標志，以動物找到安全洞口的軌跡和時間為指標，可以評價近視動物對于空間位置的識別和記憶能力。曠場試驗(openfieldtest)通過將近視動物放在開闊的場地中，觀測動物的運動軌跡和直立次數，可以反映近視動物的自發活動情況和探究活動情況，從而反映實驗動物的認知行為。這些視覺行為學方法都是基于實驗動物的視覺來實現的，因而在這些行為學測試中不僅反映出動物的視覺情況，而且可直接體現出基于視覺而產生的認知功能的變化。另外，此類行為學測試方法對于實驗動物無刺激、無傷害，可保障實驗動物在正常狀態下表現其特性，數據更真實可靠，為觀察近視動物模型的認知功能變化提供了方便。
　　基于視覺所產生的認知行為，需要視覺形成和傳遞通路上的多個中樞結構參與。例如所有哺乳動物視網膜光感受器接受光信號，經視網膜下丘腦束傳入下丘腦視交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)，進一步傳到室旁核的自主性小細胞部，由此發出纖維投射到視皮質區。此外海馬在嚙齒類動物空間記憶(spatialmemory)和情景記憶(episodicmemory)中發揮重要作用。以往的研究發現猴海馬中某些錐體細胞參與視覺分辨任務的習得。同時在豚鼠視覺分辨模型上觀察到，海馬CA1區錐體細胞在視覺分辨任務
前、后的放電平均時相有明顯、規律的位移，其說明豚鼠海馬CA1區錐體細胞在認知學習過程中，存在與海馬θ節律密切聯系的放電時相變化，并可能通過這些放電時相變化編碼動物所處環境的某些信息。
　　因而在近視后，通過異常的眼部屈光系統和視網膜感光系統，視覺信號向中樞傳遞過程中，可能對視皮質、海馬等結構功能產生影響，尤其是可能對行為認知方面產生影響。對于這些問題的研究是對近視認識的有益補充和深化。
　　另一方面，在視覺產生的過程中，從視網膜的感光過程到視網膜細胞觸發膜電位，從視神經動作電位的傳遞到外側膝狀體的突觸聯系，以及視皮質的投射，均需神經遞質的參與，因而在近視形成過程中不可避免地會引起神經遞質系統的變化。例如在實驗性近視動物模型中，多巴胺能系統表達下調，這種改變甚至可以在形覺剝奪后的幾個小時內發生。還例如抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)可調節眼球的發育，以及眼球的形狀和屈光，給予外源性的GABA可對抗近視。此外，在近視眼形成的這個復雜的病理生理過程中，視網膜感知外界環境變化后還會產生一系列的近視信號因子如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、轉化生長因子β(TGF-β)、一氧化氮合酶(NOS)、多巴胺(DA)及其合成酶———酪氨酸羥化酶(TH)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管活性腸肽(VIP)、褪黑激素(Melatonin)等，并進一步觸發產生二級近視信號因子，如視黃酸(ＲA)和基質金屬蛋白酶家族(MMPs)等。
　　同樣大腦的額葉、枕葉、顳葉皮質，以及邊緣系統的海馬等組織結構參與認知和學習記憶的過程中，也離不開神經遞質系統的參與。比如海馬的錐體細胞上表達多種GABA受體，當小鼠的GABA受體表達出現缺陷時，可使抑制性突觸后電位(IPSP)減弱，從而增強學習記憶能力。同樣在大鼠進行新物體識別測試中，如果激活紋狀體內更多的多巴胺受體-1，就可以提高大鼠的工作記憶成績。從外周的視網膜到中樞的大腦皮質不同等級層次上的神經遞質及其受體變化對于視覺引起的視覺感知和認知是非常重要的，因為神經遞質作為神經系統重要的信號分子，一方面是視網膜上產生并傳遞電信號的重要分子，另一方面也是大腦皮質產生反應的信息物質，因而其含量變化對于視覺信息的傳遞以及中樞對視覺信息的整合分析具有重要提示作用。我們可以循著這條線索觀察和分析視覺信號與神經認知功能之間的奧秘。
　　我們一直以來致力于在近視的發病機制方面的研究。先前成功建立了小鼠提前光照擬早產近視動物模型，研究表明提前光刺激可作為一種建立小鼠近視模型的方便、有效的方法。提前光刺激和高氧均可誘導小鼠形成可逆性相對近視，且2種因素可產生疊加作用。且新生小鼠提前光照后，視網膜TH和bFGF的表達都明顯下降。提前光照引起的視網膜lumican上調與視網膜抑制增殖、促進凋亡及上皮間充質樣變等細胞異常有關，提示新生小鼠自然睜眼前暗環境對視覺發育的重要性。課題研究了視網膜lumican異常表達影響眼發育的機制，為提前光刺激引發眼屈光性近視提供了一定的理論依據。接著逐步完善C57BL/6J新生小鼠提前開瞼光刺激動物模型，并在此基礎上發現提前光照可使黑視蛋白(melanopsin)陽性視網膜神經節細胞數量減少，提示在視網膜發育過程中，光刺激可以下調黑視蛋白的表達，這可能是機體對晝夜節律改變的代償性調節機制之一。近來逐步建立和完善了頻閃光誘導的豚鼠近視的動物模型，發現通過改變正常光覺環境，頻閃光可以刺激豚鼠眼球產生過度發育并誘導軸性近視的形成，并影響了視網膜感光細胞的發育。以上這些研究結果提示:第一，近視產生的同時，伴隨著視網膜上光感受器的結構變化，這種結構的變化必然會引起光化學反應的效應改變，從而使視覺信號在產生之時就會受到影響；第二，在近視發生過程中，會引起相關因子表達的改變，這種改變會影響到視覺信號的產生；第三，近視的發生還會影響到視網膜細胞的發育，最終引起視網膜產生的視覺信號出現變化。在以往工作的基礎上，我們的研究從近視的分子機制向行為功能拓展，在近視的形成過程中關注屈光異常對于視覺認知功能的影響。我們發現:在豚鼠形覺剝奪性近視模型和頻閃光誘導的近視模型上，探究行為均較正常豚鼠顯著減少；同時自發活動也顯著降低。在高架十字迷宮測試中還反映出近視豚鼠的焦慮行為。以上實驗結果表明視覺信息的異?？赡軙е乱曈X認知的異常，具體實驗內容可見本期相關基礎研究文章。
　　綜上所述，近視作為最常見的一種屈光不正，它所造成的后果不單是在視網膜上呈現模糊的物像，還會引起視網膜、鞏膜等眼球結構的改變；而且由于視覺物像的模糊，可能會引起視覺信號傳遞過程中的變化，以及視覺中樞和大腦皮質對視覺信息的分析整合結果的改變引起大腦對外界事物或環境認知的偏差，最終導致認知功能改變。從視覺行為學角度探討近視所造成的認知功能的改變及其可能的機制，以期為近視的機制研究及防控提供新的思路。
　　作者：周曉東、李炳