弱視發病機理的臨床視覺電生理研究進展

　　弱視是指眼部無明顯器質性病變，以功能性因素為主所引起的遠視力≤0.8 且不能矯正者。弱視僅發生在視覺尚未發育成熟的幼兒期，主要是在小兒視覺發育敏感期內由于各種影響視覺發育的眼病和?或視環境的不良，使雙眼功能長期紊亂，視覺系統神經元功能形態和神經生化機制異常而致，為兒童較為常見的眼病。國外有學者統計，弱視的患病率為學齡前兒童及學齡期兒童的1.3%～3%。一般人群中2%～2.5% 患者有弱視。我國1985 年普查結果，兒童弱視的發病率為2.83%。弱視按照發病原因可分為斜視性、屈光參差性、屈光不正性、形覺剝奪性及先天性五大類，斜視性、屈光參差性、屈光不正性、形覺剝奪性統稱為發育性弱視。

　　弱視的發病機制非常復雜，多年來人們一直在臨床和基礎從不同角度進行研究。除了常用的形態學、電生理學研究之外，還運用了近年來飛速發展的藥理學、分子生物學及免疫細胞組化學等新技術，使弱視的發病機制研究更加深入和明朗。視覺電生理檢查是最早應用于弱視發病機理研究的方法之一，具有客觀性、無創性和對病變的視網膜各層至視皮層進行分層定位等特點，近年來，隨著多焦視覺電生理的出現，使弱視的發病機制研究又向前推進了一步。以下將從不同的檢查方法對弱視發病機制研究的進展作一綜述。

　　1　視覺眼電圖(EOG)

　　EOG主要反映視網膜色素上皮層和感光細胞外節復合體的功能。以往認為弱視患者的EOG正常，說明弱視患者的視網膜色素上皮層的功能正常。但Williams (1995) 在對弱視眼的EOG研究中，發現弱視眼的平均值低于對側非弱視眼，在大多數時間位點上差異有顯著性，而在任何時間位點上從左和右對照眼獲得的平均值之間無顯著性差異，這些結果提示視網膜色素上皮受損。

　　2　閃光視網膜電圖(F-ERG)

　　諸多認為F-ERG 來自于感受器細胞、Muller 細胞和視網膜色素上皮細胞。F-ERG 問世以來，許多學者對弱視患者的F-ERG 進行過細致研究，其結果都未發現異常。弱視患者的F-ERG正常，這表明弱視眼外層和中層視網膜功能正常，因此臨床上EOG、F-ERG 既不能用于弱視的診斷，也不能用于療效的鑒別。

　　3　圖像視網膜電圖(P-ERG)

　　在弱視發病機制的研究中，其視網膜是否受累是一直爭論的焦點之一。20 世紀70 年代末P-ERG 問世以后，這個問題的探討有了很大的進展，它采用棋盤黑白方格反轉刺激，其起源來自視網膜的神經節細胞層及內叢狀層。國外比較有代表性的研究是Arden (1985)記錄了62 名弱視患者的P2ERG，發現弱視眼與正常眼相比，振幅都有統計學意義的下降，提示弱視眼的視網膜功能受損。國內李建東、陰正勤等的研究也都支持這一論斷。弱視患者導致P-ERG 振幅降低的原因，可能是由于神經節細胞前視網膜內環路功能失調而引起的神經節細胞活動不足，或是神經節細胞本身功能降低所致，目前這一結論已為大多數人所接受。但Hess等的研究卻得出過相反的結論，其記錄的弱視病人P-ERG 并無異常，推測弱視發病機理主要涉及較高級的視覺中樞，與視網膜及神經節細胞的關系不大。以后有研究者通過P-ERG與P-VEP 同步記錄的方法也得出和Hess 相似的結論(見后面) ，看來這個問題還有待于進一步探討。

　　4　閃光視覺誘發電位(F-V EP)

　　臨床上應用一均勻無圖像的閃光刺激視網膜，通過放在枕區頭皮表面的電極所記錄到的電位稱為閃光視誘發電位。Davis曾作過斜視性弱視眼在高頻閃光刺激時，F-VEP 振幅與正常對照組相比沒有改變。目前大多數的研究表明，弱視患者的F-VEP 沒有改變，從另一個方面證實弱視的外層及中層視網膜功能正常。

　　5　圖形視覺誘發電位(P-VEP)

　　應用專門的圖像刺激視網膜，經過平均疊加技術，從枕區的頭皮面記錄到的特殊電信號稱為圖像VEP (P-V EP) ，它主要反映視網膜黃斑區、視路和視皮質的功能，在應用視覺電生理技術對弱視的研究中，以P-VEP 的研究最為廣泛和深入。許多臨床檢測結果表明弱視的P-VEP 振幅降低，潛時延長，以振幅降低最明顯。視覺發育的研究根據感受野不同，將視覺系統分為XYW 三個細胞系統，視覺通路中存在三種神經纖維，由視錐和視桿細胞接收來的視覺信息傳達到視網膜神經節細胞的三種細胞感受野，通過相應的三種神經纖維分別傳入視皮質17，18，19 區的相應感受野神經元。目前認為X 細胞主要處理空間信息，Y 細胞主要處理運動時間信息，W細胞與眼球運動的控制有關，黃斑區視錐細胞接受來的精細圖像刺激，傳導到X 細胞，X 細胞神經纖維投射到視中樞17 區，17 區主要和形覺的細節有關。Hubel 和W iesel 等(1964～1969) 首先應用視覺誘發電位研究弱視貓，在正常視覺系統發育及弱視發病的神經電生理機制上取得了重大突破，提出“視皮質為弱視主要受損部位”的觀點，并因此榮獲1981 年諾貝爾生理醫學獎。此后，關于這方面的研究層出不窮，到上世紀90 年代初，這方面的研究基本完善，結論趨向一致，認為弱視患者可能存在屈光系統、視網膜感光細胞及注視性質的影響使視網膜神經節X 細胞有效視覺信息傳入減少而影響視路發育。但此在弱視發病因素中不是主要的，弱視發病的主要機制是在兒童時期由于各種原因視覺信息傳入減少使明顯依賴于視覺經驗的視皮層發育障礙而導致弱視。Shan在對屈光參差性弱視的穩態VEP 的研究中，采用不同大小和時間頻率的刺激方式，分別刺激小細胞視覺系統和大細胞視覺系統，結果只有弱視眼與正常組的非主勢眼小細胞系統的P 波振福之間有明顯的差別，認為在屈光參差性弱視中，只有小細胞的功能不正常。Kubova 等也通過VEP 證實在弱視眼中大細胞通路可能不受損害。Krzystkow a 等研究斜視性弱視患者的VEP，觀察P1 波和N 2 波，結果發現弱視眼的P1 波的振幅眼顯下降，認為VEP 的改變能夠證實在斜視性弱視眼，由于影像不等而使雙眼競爭擾亂了視信息的傳入，從而影響球后視路的發育而導致弱視。

　　6　P-V EP 與P-ERG 的同步記錄

　　P-V EP 和P-ERG 代表了視覺系統不同水平的生物電活動，P-ERG 主要反映中央視野的平均敏感度，而P-VEP 則與視力的關系較為密切，P-ERG 反映視網膜節細胞功能變化優于P-VEP，而PVEP 對視覺信息傳遞的變化較敏感。由于其有各自的特點，兩者同步記錄比單一的P-V EP 或P-ERG 檢測提供了更全面的信息，有助于了解弱視病變對整個視覺系統的影響，探討各級視覺組織的功能狀況和變異，并可觀察和分析彼此間的聯系。同時還可以分析電位傳導過程在兩個層次的時程分配，分析傳導延擱發生的部位。特別有利于對各類弱視的神經生理學機制的探討。YinZQ采用P-V EP 和P-ERG同步記錄法連續記錄研究斜視性弱視貓，結果發現兩者都受影響，只是P-VEP 在整個記錄過程中變化的持續時間更久一些。推測弱視患者的視網膜內層及其以后的部分都受到不同程度的損害。李曉清采用P-V EP 與P-ERG 同步記錄的方法，分別對斜視性弱視和屈光參差性弱視的兒童的弱視眼進行電生理檢測，弱視眼P-ERG 記錄使用雙眼注視，注視者調整尋找b 波最大振幅的方法(作者認為這樣使實驗結果更可信) ，并與正常對照組兒童進行比較，其結果均為弱視眼P-ERG 與正常兒童組比較并無明顯異常。而P-V EP 的N 75潛伏期，P100潛伏期較正常兒童組延長，P100振幅下降。認為斜視性弱視、屈光參差性弱視的損害，神經傳導的時間延遲主要發生在視覺通路視網膜以上的部位，視網膜并無明顯的受損，這一問題還有待于進一步探索。

　　7　多導VEP

　　多導VEPs 即多通道記錄(12～ 48 個電極) ，是在頭皮表面選取多個點(一般需12個點以上) ，作VEP 測定，然后對所記錄的各通道數據進行二次處理，得到VEP 地形圖(Visual evoked potential mapping) 又叫VEP 拓撲圖(Visual evoked potential topography)。VEP 地形圖是研究VEP 起源定位的重要方法之一，能進一步了解視網膜病變和視路病變在大腦皮層的分布。正常兒童雙眼或單眼全視野刺激多導VEP 呈水平對稱分布，O z 位PVEP 振幅最大。趙勘興等檢測37名斜視性和屈光參差性兒童后發現，斜視性弱視全視野刺激患眼時，地形圖有半視野刺激的效應，分布呈對稱狀并且對側眼也有輕微的半視野刺激效應，而屈光參差性弱視的患眼和健眼呈對稱分布，并沒有半視野刺激效應，提示兩者的發病機制可能不同。斜視性弱視的對側眼并非正常。內斜視性弱視半視野刺激患眼時，顳側視網膜的反應大于鼻側視網膜，說明內斜視性弱視眼鼻側視網膜存在一定的抑制。

　　8　多焦視網膜電圖(MERG) /多焦視覺誘發電位(MVEP)

　　20 世紀90 年代初，Sutter 等[25 ]研制了一種多焦(或稱多刺激野) ERG/VEP (multi-focal ERG/VEP) ，應用m 系列控制偽隨機刺激方法，同時分別刺激視網膜多個不同部位，用一個常規電極記錄多個不同部位的混合反應信號，再用計算機作快速Walsh 變換，把對應于各部位的波形分離提取出來，并將視網膜各部位的反應振幅構成立體地形圖，從而可定量和直觀評價視網膜功能。目前該項技術作為臨床視覺電生理的最新手段正在全世界逐漸推行使用，為視覺電生理的發展開辟了一個新紀元。這種系統可分別分析視覺系統的線形成分和非線形成分，從而反應視覺系統不同層次的功能。

　　8.1　MERG

　　MERG是通過計算機化的m序列和反應周期之間的相關技術處理得到局部反應情況。根據反應的不同，MERG 可分為一階反應(first-order kernel) 和二階反應(second-order kernel)。一階反應是視網膜對單個輸入信號的完全獨立響應，MERG 一階反應密度(即單位面積的反應幅度) 的分布與感光細胞密度的分布一致，在中央凹很高，并隨離心度的增加而迅速下降； 二階反應是前后兩次刺激相互作用的反應，等于前后兩次相同狀態刺激相互作用的平均反應減去前后兩次不同狀態刺激相互作用的平均反應。關于MERG各成分的起源，許多學者從基礎和臨床上進行不同的探討，結論尚未統一。Horiguchi]認為MERG一階反應以ON和OFF雙級細胞的反應為主，二階反應主要是視網膜內層反應。Hood認為MERG一階反應的雙相波起源分別與傳統ERG的a，b 波起源相同，但Kondo的結論卻相反，目前M ERG在弱視發病機制方面的研究國外尚未見報道。國內楊蕾記錄了9 例單眼性弱視的M ERG 的一階反應和二階反應，分析結果為弱視眼與非弱視眼的一階反應的第1～5 環的反映密度及潛時各組間無差異，弱視眼與非弱視眼的二階反應的第一環的反應密度各組間有明顯差異，2～5 環的反應密度無明顯差異，潛時均無明顯差異。作者認為弱視眼視網膜感光細胞層無異常改變，不存在損害，其黃斑部可能存在視網膜內層及X 型神經節細胞的損害，而神經信息的傳遞在視網膜層無延長。

　　8.2 　MVEP

　　MVEP 的原理與MERG相似。相比傳統的VEP，雖然其起源及一階反應和二階反應的生理意義尚未闡明，有研究表明MV EP 可以詳細分析弱視在視野各部位的特征，對一些輕度的弱視眼有更高的敏感性，近幾年來用于弱視的研究比較多。余敏忠記錄了5例內斜視眼的MVEP，與正常對照眼比較，斜視性弱視眼的MVEP在中央視野潛伏期延長，振幅下降，這種改變隨離心度的增加而減少，并且鼻顳側具有不對稱性。內斜視眼的MVEP 在顳側視野潛伏期延長，振幅下降。作者認為在內斜視眼對雙眼匹配圖像刺激的異化作用在視網膜顳側和中央區較其它部位的下降顯著，從而使對應于視網膜顳側和中央區的視皮層優勢柱神經元受到較大抑制而發生弱視。另外，他還研究了屈光參差性和屈光不正性弱視眼MVEP，發現屈光參差性弱視眼患者弱視眼僅在視野中心區域出現VEP 潛伏期延長，振幅降低，周邊區域無明顯改變。這是否意味著這兩種弱視的視中樞損害存在差異，還有待于進一步研究。

　　9　結語

　　弱視的發病機制非常復雜，涉及多個方面和層次，目前對于這個課題的研究已經從分子生物學、免疫組化學等方面得到深入。視覺電生理作為一種常用的手段在弱視發病機制研究中也在不斷的發展，比如雙眼總和VEP、視差刺激VEP、立體VEP、CSF等，從雙眼相互作用方面對弱視進行功能檢測。在動物眼建立弱視模型，再結合電生理的方法可以對弱視的形態學及功能學改變方面有更深入的認識。目前對于弱視發病機制的研究，視網膜是否受累仍存在爭議，對弱視發病機理研究中視皮質對傳入的選擇性、視覺抑制的機理、立體視的發生機理、弱視發展中各級神經元的可塑性變化等方面，仍有許多問題待研究，視覺電生理學的發展將為這方面的研究提供更好的研究手段。