視覺發育及其關鍵期

　　視覺發育是指視覺神經系統從胚胎開始一直持續到出生后的結構及功能從不成熟向成熟狀態變化的過程。關鍵期（Critical Period）最早由動物學家及現代行為學的創始人Konrad Lorenz 在研究動物的印刻作用（Imprinting）行為時提出，他發現動物在出生后的一段時間內有通過視、聽刺激辨認并學習它的父母的能力，這種動物在生命早期敏感發育時期，接觸到適當的刺激后，很快學到物種獨有的行為模式稱為印刻作用。如果人或其它動物在此段時間內出現，剛出生的動物甚至也會將其認為是它的“父母”，而隨著動物年齡的增長這種印刻學習的敏感性迅速下降。

　　Hubel 與Wiesel在1963 年將關鍵期的概念應用于到視覺發育中他們發現出生后視覺神經系統的發育也會存在著像動物印記行為一樣短暫而關鍵的時期，在此階段異常的視覺經驗會導致弱視甚至可以產生不可逆性的損害，而盡早的發現、干預、治療對于恢復正常的視功能具有重要的意義，現就有關視覺系統及功能發育的過程及其關鍵期的一些認識和研究綜述如下。

　　一、視覺系統發育的過程：

　　視覺系統是在多種因素的共同調控中發育，出生前沒有視覺刺激，視覺系統主要是在基因遺傳、分子及內在電生理活動的調控下發育的，視覺系統作為一個整體已經基本形成：視覺相關神經元的產生及其功能定位、軸突產生并向下一級目標神經元的投射、視交叉處發生的神經纖維的交叉、視皮質眼功能柱等都已具備和形成。雖然此時并沒有外界刺激，但是視覺系統的發育仍需要內在電生理活動的參與，通過注射海豚毒素（TTX）阻斷視網膜神經節細胞Na+通道或使用地棘蛙素（epibatidine）作用于nACh 受體引起Na+和Ca2+離子通透性增加去極化而阻止自發放電，可影響視皮層眼優勢柱的形成，影響視覺系統的發育。雖然遺傳因素決定的視覺神經功能在出生時已經初具雛形，但出生后在視覺環境和視覺經驗調控下仍可以使視覺神經系統的解剖結構和功能發生顯著的改變，包括對已有的神經元數量類型功能、突觸聯系形成和分布、視皮質功能柱的進行調節及修飾，因此視覺系統的發育是由遺傳和環境共同塑造的。

　　從廣義上而言，視覺系統發育的關鍵期可分為出生前及出生后兩個不同的層面，本文討論的僅是出生后的依賴視覺經驗的視覺發育關鍵期。

　　（一）出生后視覺系統解剖組織學變化：

　　1、視網膜的改變：

　　正常足月兒在出生后，視網膜10 層結構就已經基本形成，并且周邊視網膜在組織學及功能上被認為已經達到了成熟，而后極部，特別是黃斑區雖然在直接眼底鏡下，色素沉著及中心凹的反光，分別在相當于孕齡35 周及42 周時已出現，但就其功能而言仍然不成熟，在隨后的4 年中其組織學上也將發生明顯的變化。

　?。?） 黃斑區無視桿細胞區的縮?。撼錾鷷r為1100μm，視錐細胞不斷的向內遷移集中，使黃斑中心小凹區域不斷收縮，在出生后的15～45 個月達到成人的700～750μm。

　?。?）出生時視錐細胞的內節是粗而圓的，外節是細而短的，出生后內外節都不斷的向細長的方向發展，15月時內節可已經達到成人的形態，此時的外節長度仍然只有成人長度的一半，并在45 月時達到成人長度的70％；

　　隨著視錐細胞變的細長，視錐細胞向中心的集中，黃斑區視錐細胞的密度由18/100μm（出生時） 增長至15 月時22/100μm，45 月時31/100μm[5]。視錐細胞向中心凹的集中，出生后視敏度的迅速提高，源自視網膜方面的因素就是：視錐細胞直徑的不斷縮小及細胞密度的增加。

　　2、外側膝狀體（LGB）的改變：

　　從靈長類動物的解剖組織學觀察，在出生前外側膝狀體神經元（LGN）的6 層的分化就已經形成，靠近腹側的2 層是由大細胞神經元（magnocellular）組成，其余的4層由小細胞神經元（parvocellular） 組成。出生時異常相互作用，消除形覺剝奪最有效的方法是合理矯正異常屈光。中、高度遠視眼得到合理矯治后視網膜上模糊的物象才能變得清晰，異常的視覺刺激才能轉變為正常的刺激。

　　大齡兒童及青少年弱視治療的有利條件是：治療愿望強烈、能主動配合治療，有耐心，能堅持，訓練時注意力集中。不利因素：年齡愈大抑制愈深，療程長，立體視建立和完善難度大，學習負擔重，在保證治療的時間上有一定的難度，尤其是單眼遮蓋或散瞳壓抑不能堅持，甚至放棄。對于大齡兒童及青少年弱視患者治療除了科學性、系統性及規范化以外，還要和患者本人溝通，向患者及家長講明弱視的危害性和治愈的可能性，以及因年齡大治療的困難和持久性，樹立患者及家長的治療信心，治療每個可以救治的眼睛，即使僅萬分之一的希望也不能放棄。

　　二、關鍵期的機制：

　　遺傳決定了視覺系統在出生時就具有基本的結構和功能，出生時視覺系統已經形成豐富的神經突觸聯系，有很強的可塑性。在外界視覺的刺激下，神經元產生電活動對刺激進行編碼，同時通過突觸聯系向上級神經元傳遞，神經系統將感覺外界視覺刺激經濟有效地選擇性的產生或保留所需要使用的神經元及神經突觸聯系，而沒有使用的神經元和突觸聯系則處于休眠甚至面臨著凋亡，視覺神經系統最終選擇性的增強某些傳導通路這也可以認為是達爾文“適者生存，用進廢退，物競天擇”理論在視覺系統發育中的體現。同時對于視覺系統發育而言還是強者生存，就雙眼性視覺神經細胞的優勢而言，視覺系統還會根據從兩眼輸入的神經沖動的時間先后及強度對神經元和突觸進行一定比例的分配，使原本平衡的視皮層中兩眼的優勢細胞發生偏移。因而關鍵期從本質上來說，也就是指神經系統有能力根據視覺刺激在一定程度上對其本身結構進行改變的一個時間段。

　　三、關鍵期的特點：

　　1、關鍵期有特點的階段，是在眼睜開接受到視覺刺激后開始持續一定的時間，并且隨著年齡的增長可塑性逐漸下降。

　　就單眼形覺剝奪引起的視皮層眼優勢細胞的改變而言：幼貓在出生后的10天左右開始睜眼，其視皮層對形覺剝奪的關鍵期是在出生后的3、4周到3~4月間。靈長類動物恒河猴出生后就能睜開眼，Horton在研究中分別對年齡為1、3、5、7及12周齡的幼猴眼瞼縫合，發現在1周齡眼瞼縫合引起的形覺剝奪眼視皮層眼優勢柱萎縮程度最為明顯，并且隨著形覺剝奪年齡的增加眼優勢柱萎縮程度逐漸減輕，當形覺剝奪發生在12周時幾乎對眼優勢柱沒有產生影響。人類嬰兒剛出生就能睜眼，從臨床中由于眼瞼血腫引起的完全性上瞼下垂，神經麻痹及先天性白內障等一出生就有形覺剝奪的特殊病例的觀察發現，這些導致形覺剝奪因素雖然在出生后6周內一直存在，但是并沒有對視功能產生影響，因此對于人類視覺發育的關鍵期并非立即從睜眼之后就開始，而認為在其開始之前是有一段潛伏期的，而其長度至少為6周，因而真正的關鍵期是在出生6周以后到大約10歲左右。

　　2、視覺神經系統各組成部分的關鍵期是不同的。

　　依然以單眼形覺剝奪對視覺系統的影響為例：形覺剝奪眼的視網膜神經幾乎沒有影響，外側膝狀體神經元會較對側眼有一定的萎縮；而形覺剝奪引起的最顯著的變化發生在視皮層，在這里由于來自外側膝狀體的雙眼神經沖動會競爭優勢細胞，而形覺剝奪后導致剝奪眼在競爭中的處于劣勢而使這些細胞完全由對側眼支配，導致兩眼優勢的不平等，解剖學上也發現醒覺暴多眼的視皮層眼優勢柱會萎縮。因此通常認為解剖平面越高，其關鍵期結束越晚，紋狀體視皮層的關鍵期結束要晚于初級視皮質；視皮質關鍵期要晚于外側膝狀體；而視網膜的關鍵期在視覺系統中是最早結束的。

　　即使在同一解剖平面中，不同部位神經元間的關鍵期也是不一樣的，有研究表明形覺剝奪引起初級視皮質眼優勢細胞的改變主要發生在視皮質的Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ層，而在外側膝狀體傳入終止的視皮質第Ⅵ層并沒有發生明顯的改變，因此認為Ⅵ層的關鍵期結束要較其他層早。

　　視功能是多樣的，其功能定為在視皮質的不同區域，其出生時成熟的程度和其各自的發育速度并不一致，因此不同視功能的關鍵期起始和結束間不同。Li在研究中發現將雪貂出生早期置于暗室中飼養在沒有影響眼優勢細胞時，就已經使方向敏感性功能產生了影響，因此認為方向敏感性的關鍵期要早于眼優勢細胞開始的關鍵期。

　　Harwerth等給不同年齡幼猴施加單眼形覺剝奪發現：如果形覺剝奪因素在3月出現會影響暗視光敏感性，在6月以前出現會影響視光亮度增加敏感性，在18~24個月以前出現會對視敏度產生影響，盡管在2年以后出現也會對雙眼視功能產生影響。而這四種視功能的檢查認為分別是代表了視桿細胞系統，視錐細胞系統和不同視覺中樞。

　　3、就單種視功能而言，關鍵期并非單一的。

　　Lewis通過觀察及總結不同年齡段發生的雙眼先天性白內障引起的形覺剝奪后，在不同時間給予手術治療及光學矯正后的視功能恢復的情況后，認為關鍵期可以分為以下三種。

　?。?）、依賴正常視覺經驗的關鍵期（the critical period of visually drivern normal development）：在這段時間內視覺系統的正常發育依賴正常的視覺經驗；

　　（2）、對異常視覺經驗敏感的關鍵期（critical period for damage）：對某些視功能而言，即使其功能已達到成熟后，仍然會由于經歷了異常視覺經驗而對視功能產生持久的影響；

　?。?）、對治療敏感的關鍵期（critical period for recovery）：是指去除異常視覺經驗并給予治療后，視覺系統仍有能力恢復正常時間。

　　在Lewis的研究中發現對于光柵條紋視力（grating acuity）而言：依賴正常視覺經驗的關鍵期是從出生后的10天到6歲左右；對異常視覺經驗敏感的關鍵期要持續到10歲；高空間頻率關鍵期僅持續到5歲左右，而對低空間頻率治療敏感的關鍵期可持續到7歲。對于整體運動知覺（globa motion）而言：依賴正常視覺經驗的關鍵期從接近出生后至1歲；而對異常視覺經驗敏感的關鍵期持續到3歲以前。

　　4、視覺發育的關鍵期并非只與年齡相關，還受到視覺經驗的影響。

　　Beaver在研究中發現飼養在暗室環境中動物，在出生幾個月后單眼形覺剝奪仍會影響視皮質的眼優勢細胞，而處于正常環境中的動物在此年齡形覺剝奪對眼優勢細胞幾乎沒有影響；因此，認為飼養在暗室環境中會推遲動物視覺發育關鍵期的起始及結束。Hensch認為如果沒有特定的神經沖動則視覺系統發育仍然處于停滯等待的狀態，因而關鍵期的開始就會延遲。另外對于早產兒而言雖然較早得到視覺刺激，但是有研究發現這較早的視覺經驗并沒有促進視力及雙眼視功能發育。

　　嚴重的異常視覺經驗會使測得關鍵期延長：Olson使幼貓單眼形覺剝奪10天，發現如果在3~4個月給予這樣的剝奪劑量，則對視皮層眼優勢細胞就沒有了明顯的影響；而隨后Jones及Daw分別以1月及3月作為剝奪劑量發現在幼貓9月齡時，仍會對眼優勢細胞產生明顯的影響。對于雙眼的形覺剝奪而言，由于消除了兩眼之間競爭的因素，因此也會使關鍵期開始及結束的時間推遲。

　　三、意義

　　弱視是兒童中常見的引起單眼視力損害的疾病，依據不同地區和不同人群的研究其患病率約為1~5%。1996年中華眼科學會全國兒童斜視弱視防治學組將弱視定義為：凡眼部無明顯器質性病變，以功能性因素為主所引起的遠視力≤0.8且不能矯正者均列為弱視。眼科臨床指南將弱視定義為是不能直接歸因于眼部或后部視路的任何結構異常所引起的單眼或雙眼最佳矯正視力下降，是由生命早期異常的視覺經驗引起，常發生在眼位偏斜、未矯正的屈光不正和任何造成自眼部傳輸至視中樞的圖象質量下降的疾病。視覺發育關鍵期對闡述弱視發生及治療具有重要意義。

　　弱視的發生是由于在視覺發育的關鍵期受到斜視、雙眼屈光參差、高度屈光不正、形覺剝奪等異常的視覺經驗的影響，使患者的視覺系統發育受到影響，表現出最佳矯正視力的低下，但是這些因素并非僅僅影響了視力發育的關鍵期，弱視者也并非僅僅就是視力低下，不同的研究發現弱視者還有以下功能的異常包括：游標視力（超視力）敏感度降低、立體視及其他雙眼視功能、對比敏感度、運動知覺及視野等的異常。不同弱視發病因素引起的視覺經驗不同，對處于關鍵期的不同視功能帶來的影響不一，因而不同類型弱視具有各自不同的特點：研究發現屈光參差性弱視的游標視力與光柵條紋視力是成比例的下降，兩種類型弱視患者這這種視力的比率不同。Choi試用的fMRI的研究也發現距狀裂皮質紋狀區的活性的降低在屈光參差性弱視為高空間頻率，而在寫實性弱視者為低空間頻率。即使是同種因素導致的弱視但是由于程度的差異及起始時間的差異，因此對具有不同關鍵期的視功能帶來的影響也是不一，Davis發現出生后的18月內與之后發生的斜視引起的弱視，雖然在視敏度方面沒有差別，但是在VEP及對比敏感度檢查上表現不同。并且他在隨后發現這是由于早發性及遲發性弱視對大細胞及小細胞神經傳導通路的損害不同造成的。

　　弱視治療應該盡早開始，因為視覺發育的關鍵期時間是有限的，只有處于關鍵期的治療，才有可能使視功能得到提高。就目前治療的目標是使視力達到0.9或以上，并且使兩眼間最佳矯正視力差小于2行。正如之前所述，對視力而言，對于不同空間頻率的其關鍵期結束的時間不一致，高空間頻率的關鍵期在較早的年齡就已經結束，而對低空間頻率而言會持續較長的時間，這樣也可以解釋在臨床較大年齡的弱視患者經過治療雖然視力可以恢復，但是卻不能達到正常視力。